Пожалуй, основным делом священнического служения в Антиохии для Иоанна Златоуста была проповедь. В городе активно действовали раскольники и еретики. Сами православные в Антиохии были разделены церковными нестроениями на два соперничавших общества. В своих беседах с народом Иоанн убеждал христиан не поддаваться чуждому — иудейскому или еретическому — влиянию. Но самые горячие проповеди Златоуста были направлены на искоренение внутренних болезней и недостатков христиан — корыстолюбия, черствости, лицемерия и фарисейства. С особым благоговением Златоуст относился к памяти мучеников, чьи храмы-усыпальницы во множестве находились в предместьях города. От массовых гонений то время отделяло всего лет восемьдесят, и прославленные мученики эпохи Диоклетиана воспринимались такими же близкими и родными, как нам — нынешние новомученики. В мученичеством подвиге Иоанн Златоуст находил немало назидательного для современных ему христиан.
Так, в течение двенадцати лет не проходило и недели, чтобы Златоуст не назидал народ беседой. Иногда он проповедовал и по два, и по три раза в неделю.